АНО ДПО "СИНМО"
Лицензия от 29.11.2019 № 11143 серия 54ЛО1 № 0004724 (регистрационный номер лицензии Л035-01199-54/00209819)
×
630009, г Новосибирск, ул Добролюбова, д 18/1, пом 11
Понедельник – четверг с 9:00 до 18:00
Пятница с 9:00 до 17:00
Суббота и воскресенье – выходной
АВТОНОМНАЯ НЕКОММЕРЧЕСКАЯ ОРГАНИЗАЦИЯ ДОПОЛНИТЕЛЬНОГО ПРОФЕССИОНАЛЬНОГО ОБРАЗОВАНИЯ
"СИБИРСКИЙ ИНСТИТУТ НЕПРЕРЫВНОГО МЕДИЦИНСКОГО ОБРАЗОВАНИЯ"
Лицензия от 29.11.2019 № 11143 серия 54ЛО1 № 0004724 (регистрационный номер лицензии Л035-01199-54/00209819)
Пресс-центр
Направления обучения
Услуги
Адрес
630009, г Новосибирск, ул Добролюбова, д 18/1, пом 11
Почта
Телефон
Время работы
Понедельник – четверг с 9:00 до 18:00
Пятница с 9:00 до 17:00
Суббота и воскресенье – выходной
АВТОНОМНАЯ НЕКОММЕРЧЕСКАЯ ОРГАНИЗАЦИЯ ДОПОЛНИТЕЛЬНОГО ПРОФЕССИОНАЛЬНОГО ОБРАЗОВАНИЯ
"СИБИРСКИЙ ИНСТИТУТ НЕПРЕРЫВНОГО МЕДИЦИНСКОГО ОБРАЗОВАНИЯ"
Лицензия от 29.11.2019 № 11143 серия 54ЛО1 № 0004724 (регистрационный номер лицензии Л035-01199-54/00209819)
Свидетельство на товарный знак № 1113845 от 28.05.2024
06.04.2022
Новиков Яков Семенович.
Россия, г. Новосибирск, Частное учреждение дополнительного профессионального образования «Институт переподготовки и повышения квалификации специалистов здравоохранения», к.м.н., доцент, jakubkrzeminski2020@gmail.com.
Воногель Вячеслав Георгиевич.
Россия, г. Смоленск, ООО «Центр восстановительной медицины», директор, к.м.н., доцент, nanomedical@bk.ru.
Аннотация. Программированная клеточная гибель (ПКГ) является одним из ключевых звеньев патогенеза гастритов и язвенной болезни. Это механизм поддержания гомеостаза организма. Апоптоз является одним из видов ПКГ. Воздействие на апоптоз становится важным ключом к действенному современному патогенетическому лечению гастритов и язвенной болезни.
Ключевые слова: апоптоз, гастрит, язвенная болезнь, управляемый апоптоз.
APOPTOSIS: HEALTH AND DISEASE.
CHRONIC GASTRITIS AND GASTRODUODENAL ULCERS
Novikov Yakov Semenovich.
Russia, Novosibirsk, Private Institution of Additional Professional Education "Institute of Retraining and Advanced Training of Health Professionals", Ph.D of Medical Sciences, Associate Professor, jakubkrzeminski2020@gmail.com
Vonogel Vyacheslav Georgievich.
Russia, Smolensk, Center for Restorative Medicine, Director, Ph.D of Medical Sciences, Associate Professor, nanomedical@bk.ru
Abstract. Programmed cell death (PCD) is one of the key links in the pathogenesis of gastritis and peptic ulcer disease. This is the mechanism for maintaining the body's homeostasis. Apoptosis is a type of PCD. Impact on apoptosis is becoming an important key to effective modern pathogenetic treatment of gastritis and peptic ulcer disease.
Key words: apoptosis, gastritis, peptic ulcer disease, controlled apoptosis.
Болезнь каждого человека – это штучный эксперимент природы. Профессор А.И. Борохов.
Современная этиотропная и патогенетическая терапия гастритов и гастродуоденальных язв невозможна без принятия к сведению роли инфекционного агента (Helicobakter pylori – Нр) в развитии данных заболеваний. Вместе с тем, в сложнейшем патогенезе гастритов и язвенной болезни весомо присутствует такой общебиологический процесс, как апоптоз (вид клеточной гибели).
В характерном течении этих патологий апоптоз выступает в двух качествах сразу: приспособительном и повреждающем.
Иным словами, апоптоз является в данном случае фактором саногенеза и патогенеза одновременно. Именно поэтому в подобной ситуации антиапоптозная терапия в её «чистом виде» не выглядит целесообразной.
В данном аспекте речь идёт о возможности «поощрения» физиологического апоптоза незрелых и генетически изменённых клеток слизистой оболочки желудка (во избежание злокачественного перерождения), а также клеток, поражённых инфекционным агентом, с одновременным препятствованием излишнему апоптозу, ведущему к атрофии полноценных клеток с высокой вероятностью исхода в язву и рак.
«Управляемый» апоптоз на сегодняшний день является далеко не до конца решённой задачей, но отнюдь не представляет собой утопию. Имеются теоретические обоснования рациональной коррекции апоптоза. В клинике успешно применяется ряд групп лекарственных препаратов, прямо или косвенно влияющих на важные биохимические компоненты апоптозного цикла, – например, антиоксиданты, блокаторы Са2+ – каналов, иммуномодуляторы, цитокиновые препараты и др.
Разумеется, всё это должно происходить в обязательном сочетании с эрадикацией Нр коррекцией секреторных, нейротрофических, психоэмоциональных и других нарушений, входящих в патогенетический цикл.
Вполне справедливо мнение: гастриты и гастродуоденальные язвы являются заболеваниями настолько сложными по механизму возникновения и развития, «что попытка отыскать какой-то один патогенетический фактор («решающее звено»), по-видимому, безнадежна» [1]. Однако в патогенетическом каскаде отчётливо просматривается апоптоз как одно из наиболее знаковых звеньев.
С.Я. Проскуряков, А.Г. Конопляников, В.Л. Габай (2006), основываясь на данных некоторых исследований последнего десятилетия, полагают, что эти данные «ослабляют» антитезу между некрозом и апоптозом [7]. Наряду со спорностью такого мнения, отличительные черты апоптоза, как вида гибели клетки, на сегодня весомо обоснованы морфологами.
Погибая путём апоптоза, клетка проходит следующие морфологические стадии:
Утилизацию эпителием желудка продуктов распада собственных погибших клеток Л.И. Аруин называет «своего рода каннибализмом» [2].
При апоптозе не происходит стереотипной реакции воспаления на гибнущие клетки, так как содержимое этих клеток не попадает в межклеточное пространство в силу сохранения плотных мембран апоптозными телами [1; 2; 4-6; 12]. Из-за этого же обстоятельства, а также вследствие разрушения ДНК на первых стадиях апоптоза, не происходит заражения окружающих клеток и тканей неполноценным генетическим материалом [5; 6; 12].
Кроме регуляции эмбриогенеза, второй важнейшей общебиологической ролью апоптоза является поддержание структурного (тканевого) гомеостаза – гомеоморфоза по А.М. Уголеву и регуляция объёма тканей [2]. Апоптоз уравновешивает новообразование клеток [2]. В первую очередь, это относится к т.н. быстро обновляющимся тканям, в т.ч. слизистым оболочкам [2]. С помощью апоптоза ликвидируются клетки, поражённые бактериальным или вирусным агентом, а также генетически изменённые. Данный процесс не без причины называют «альтруистическим суицидом» [2].
Структурный гомеостаз (гомеоморфоз) тканей обеспечивается равновесием между новообразованием клеток(митоз) и их гибелью (апоптоз). Преобладание (абсолютное или относительное) митозов ведёт к гиперплазии, преобладание апоптозов – к атрофии [2]. С позиций общейпатологии В.В. Серов (1998) рассматривает гиперплазию и атрофию как процессы приспособления (адаптации) [9].
В отличие от программированной клеточной гибели (ПКГ), апоптоз не имеет однозначной генетической детерминанты, хотя в его стимулировании бесспорна роль экспрессии антионкогена р53, а в ингибировании – экспрессии протоонкогена bcl2 [1].
Генное управление апоптозом чрезвычайно сложно и полно всевозможных взаимосвязей.
То же относится к молекулярным и биохимическим механизмам апоптоза. Однако среди первых явно определяется, например, роль Fas(CD95)-рецепторов и Fas-лигандов. Среди биохимических предпосылок избыточного апоптоза большинство авторов единодушно в признании повышенного содержания свободных кислородных и азотных радикалов в клетках и тканях [4; 6].
Нарушение физиологического апоптоза ведёт к невозможности эффективной элиминации незрелых или мутировавших клеток. Вместе с тем, избыточный или ранний апостол приводит к уничтожению морфологически и функционально полноценных клеток [1].
Для хронических гастритов характерно ускорение клеточного обновления. Вследствие этого эпителиоциты не успевают подвергнуться полной дифференцировке, и на месте зрелых клеток оказываются молодые, малоспециализированные. Они неспособны вырабатывать HCl и пепсиноген. В этом сущность морфогенеза хронического гастрита [2].
Высокий уровень пролиферации при хронических гастритах обусловлен не только прямой стимуляцией, но и включением механизмов «отрицательной обратной связи» по П.К. Анохину [2]. Иными словами, усиление гибели клеток приводит к их повышенному новообразованию. Сама же усиленная пролиферация, в свою очередь, активизирует апоптоз. Нельзя не согласиться с Л.И. Аруиным (2000) в том, что «при суждении о пролиферации и апоптозе решить, где курица, и где яйцо, далеко не просто» [2; 13].
Е.И. Гальперин (2004) утверждает, что при развитии дисплазии и метаплазии апоптоз носит защитный характер и препятствует атрофии и раку [3]. Это утверждение видится верным лишь частично. Активность апоптоза в отношении незрелых и мутировавших клеток в условиях дис- и метаплазии как минимум не исключает распространения такой активности на полноценные клетки. Это, в свою очередь, способствует их гибели и ведёт к атрофии. Отсюда видно, насколько тонкой может быть грань между саногенетической и патогенетической сторонами апоптоза.
Результаты исследований последних лет указывает, что Helicobakter pylori (Hp), вызывающий почти 90% хронических гастритов, стимулирует апоптозы [2; 14; 15]. При Нр-гастрите апоптозный индекс резко возрастает. Апоптозы видны не только на поверхности валиков (как в норме), но и по всей длине желёз [2]. Больше всего апоптозных телец в железах желудка находят при Нр-гастритах с циркулирующими антиканаликулярными антителами. Полагают, что именно эти антитела принимают участие в развитии атрофии слизистой оболочки [2; 16].
Причиной апоптоза является сам Нр, но не вызванное им воспаление. Это доказывается отсутствием корреляций величины апоптозного индекса со стадией воспалительного процесса. Главное же доказательство – снижение апоптозного индекса до нормальных показателей после эрадикации Нр [2; 17].
Считается, что Нр индуцируют апоптоз посредством продуктов своей жизнедеятельности. Их липополисахариды, введённые в желудок, усиливают апоптозную активность почти в 100 раз [2; 18]. Апоптоз вызывает и аммиак, образованный при расщеплении мочевины уреазой Нр [2; 19].
Адгезия Нр сопровождается нейтрофильной инфильтрацией слизистой оболочки желудка [2]. Вырабатываемые лейкоцитами активные метаболиты кислорода и окись азота относят к наиболее активным индукторам апоптоза. Таким образом, их продуцирование в зоне воспалительного инфильтрата происходит в рамках иммунного ответа на инфекцию [1]. Одно из отличий апоптоза от некроза – отсутствие лейкоцитарной реакции при апоптозе. Лейкоцитарная реакция при Нр-ассоциированном апоптозе расценивается как его причина, а не следствие [2].
Существуют данные о том, что Нр активизирует Fas-рецепторную и Fas-лигандную систему эпителиальных клеток [2; 20]. Таким образом, под воздействием Нр происходит не только индивидуальный, но и групповой апоптозный суицид клеток [2]. При этом клетка, в которой Нр активизировал Fas-лиганд, убивает соседнюю клетку, где тем же инфекционным агентом был активизирован Fas-рецептор. Учитывая известную способность эпителия наравне с фагоцитами пожирать апоптозные тельца, на которые распались соседние клетки, получается картина «прямого каннибализма» [2]. Очевидна роль данного процесса в развитии атрофических и эрозивных процессов в слизистой желудка.
Но – вместе с тем! – имеются результаты исследований, свидетельствующие, что преобладание пролиферации или апоптоза зависит от вида штамма Нр. Наиболее всего стимулируют пролиферацию эпителиоцитов цитотоксические штаммы Нр. При заражении одним из них (CagA +VacA+sla) апоптозный индекс ниже, чем при инфицировании CagA – штаммами Нр и, более того, не отличается от апоптозного индекса в норме [1]. В этом случае значительно стимулируется пролиферация с уменьшением апоптоза, что позволяет выжить эпителиоцитам с повреждённой ДНК и накапливаться значение в канцерогенезе [1].
CagA+VacA+sla штамм, наряду с другими наиболее цитотоксичными штаммами Нр, встречается редко. Возможно, именно этим обстоятельством объясняется сравнительно небольшой процент больных раком желудка среди всех инфицированных Нр [1].
Вопрос зависимости стимуляции пролиферации от вида штамма Нр представляется крайне важным. В случае его решения станет реально возможным определение точных критериев тактики обязательного лечения пациентов с бессимптомным течением хронических хеликобактериальных гастритов. Именно из них формируется группа больных атрофическим гастритом с кишечной метаплазией с большой вероятностью развития в рак [1].
О.П. Алексеева (2004) полагает, что 80% всех предраковых состояний приходится на Нр-ассоциированные формы гастрита. При этом поверхностные изменения слизистой оболочки желудка (СОЖ) – на стадии инфицирования Нр и поверхностного гастрита – являются обратимыми. На стадии же начавшейся дис- и метаплазии СОЖ, а также атрофии речь идёт о необратимых изменениях [3]. Нр-ассоциированный гастрит антрального отдела развивается с исходом в язву желудка, а мультифокальный Нр-ассоциированный пангастрит ведёт к раку. По данным О.П. Алексеевой, в России от 80% (в ряде регионов до 100%) населения инфицировано Нр. В странах Европы этот процент варьирует от 30% до 45% [3].
Некоторым авторам данный взгляд кажется «слишком категоричным». В частности, В.В. Серов (1998) говорит о наличии Нр в желудке «у совершенно здоровых людей … в довольно большом количестве, …что противоречит первому постулату триады Генле – Коха о роли возбудителя… Скорее всего, речь идёт о микроорганизме, который всегда был в желудке, т. е., о комменсале» [10]. Вместе с тем, говоря о спорности этиологической роли Нр, автор не склонен отрицать прямого участия Нр в патогенезе гастритов и ЯБЖ [10]. «…Наука переживает очередной «бум» открытия, которое со временем будет по достоинству оценено» (В.В. Серов, 1998).
Перспективнейшее направление врачевания XXI века – доклиническая (саногенетическая) медицина в отношении профилактики гастродуоденальных язв и рака желудка означает раннее выявление стадии Нр-инфицирования слизистой оболочки желудка и раннюю же коррекцию морфо-функциональных расстройств, вызванных Нр. Ранняя эрадикация Нр пока включает в себя ряд нерешённых вопросов, решение которых придёт по мере развития антибактериальной терапии (см. раздел 2.3.).
В аналогичном ключе видится и продолжение всестороннего изучения процесса пролиферации эпителиоцитов, несмотря на уже имеющийся значительный объём клинических и экспериментальных фактов по этому вопросу. Л.И. Аруин с соавторами (1998) считают: «…Между звеньями известной цепи событий от гастрита до рака желудка находится главный компонент, определяющий их неумолимую последовательность – ускоренная пролиферация эпителиоцитов» [1].
При этом нельзя забывать, что активность пролиферации не всегда напрямую зависит от Нр. Установлено, что Нр усиливает пролиферацию как в антральном отделе, так и в теле желудка. Однако, в антральном отделе нормализация индекса пролиферации (метки Ki-67) наступала даже не по полной эрадикации Нр, а уже после его подавления. Но в теле желудка нормализация данного индекса наступала лишь по прошествии шести месяцев после полной эрадикации Нр [1]. В отличие от апоптозной активности, стимуляция пролиферации связана не только с самим возбудителем, но и выраженностью воспаления, в частности, степенью лимфоцитарной инфильтрации [1]. А, как указывалось выше, вырабатываемые лейкоцитами свободные радикалы способны индуцировать Нр-ассоциированный апоптоз [2]. Единство и борьбу саногенеза и патогенеза в полной мере характеризует соперничество и взаимное дополнение двух противоположных процессов – пролиферации и апоптоза.
Как говорилось выше, существует прямая связь между инфицированием Нр, апоптозом и перерастанием хронического гастрита в язву (с учётом и того, в каком отделе желудка локализуется процесс). У Нр-инфицированных больных гастродуоденальные язвы заживают значительно хуже, чем у больных после эрадикации [2]. Хронизации язв способствует высокая апоптозная активность эпителия [2, 32]. Об участии апоптоза в хронизации Нр-ассоциированных язв свидетельствует, в частности, то, что в эксперименте у инфицированных животных пролиферация возрастала на 40%, а гибель клеток путём апоптоза – на 270%, то есть, более, чем в 3,5 раза [2]. Пролиферация эпителия была почти одинаковой как у Нр-инфицированной группы животных, так и у контрольной группы, где язва была моделирована без участия Нр. Однако, апоптозов в присутствии Нр наблюдалось неизмеримо больше.
В силу сказанного, можно определить Нр как один из важнейших факторов, превращающих апоптоз из саногенетического механизма в механизм патогенетический при возникновении хронических гастритов, а также при их развитии с исходом не только в язву, но и в рак. Атрофия, вызываемая апоптозом, относится, с точки зрения общей патологии, к приспособительным (адаптивным) процессам. В условиях бурной пролиферации, дисплазии и метаплазии адаптивная роль атрофии является положительной. Но эта же самая роль становится отрицательной в случае распространения атрофии на полноценные клетки СОЖ.
Наблюдение участвующих общепатологических процессов, определение и анализ их роли необходимы не только для своевременной и достоверной диагностики. Без этого вряд ли возможно избрание рациональной лечебной тактики. Она, в свою очередь, предполагает коррекцию не данных процессов как таковых, а их отрицательной роли и последствий на текущем временном отрезке, в условиях конкретного целостного организма и всего комплекса воздействующих на него внешних условий. Подобную точку зрения отражает суждение И.В. Давыдовского (1968): «Всё, что мы называем физиологическим или патологическим, является бесконечным рядом «плюс»- и «минус»- вариантов приспособительных актов» [10].